「BMC子刊」首例仅包括健康受试者的EWAS，发现了与向心性肥胖相关的新DNA甲基化位点，这将为解决肥胖对健康的影响提供新思路

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作者：Liz Zee

导读：向心性肥胖是一种对全球健康构成重大风险的疾病，需要采用新的科学方法进行探索。该研究的目的是利用DNA甲基化分析来检测与肥胖表型相关的DNA甲基化位点。

一个研究小组将其研究结果发表在《BMC Medical Genomics》上，论文名为“Epigenome-wide association study detects a novel loci associated with central obesity in healthy subjects”

表观遗传变异是胞嘧啶碱基、组蛋白和核小体定位变化的共价修饰，可以调节基因型对特定表现型的影响，从而影响生理机制以及许多疾病的病理生理学。其中研究最广泛的是胞嘧啶甲基化，这是一种甲基与DNA序列的共价连接，通常导致甲基化区域的基因沉默。DNA甲基化模式不是静态的，而是经过精确、高度协调的变化，这些变化可以由环境和遗传因素介导，并通过细胞有丝分裂遗传。这个过程在胚胎形成过程中就已经发生了，并且对于发育、分化和细胞变异性以及基因和miRNA的转录调节至关重要。另一方面，DNA甲基化的非典型模式与肥胖、氧化应激、高血压、炎症、血管生成和其他与慢性疾病发展有关的病理过程有关。

肥胖是一种系统性疾病，也是一个日益严重的健康问题，它增加了许多常见疾病的风险。脂肪组织过多会引发慢性低级别炎症，与免疫激活和氧化应激、胰岛素抵抗、高血压和血脂异常有关。确定一般肥胖的最常见方法是身体质量指数（BMI），即个体的质量(体重)与身高的比值，单位为kg/m。然而，临床证据表明，像糖尿病这样的疾病与向心性肥胖（内脏脂肪组织储存的部位）的联系更为密切。因此，腰围（WC）和腰臀比可以很好地解释与肥胖相关的病症。
世界范围内肥胖患病率的上升主要是由于环境的变化，而一个人的基因被认为是个体体重增加易感性差异的主要原因之一。这种表型的高遗传力已经在若干流行病学研究和全基因组关联研究（GWAS）中得到证实，其中27%至30%的总BMI方差与常见的单核苷酸多态性（SNPs）有关。

此外，子宫发育过程中和幼儿期的致肥环境与成年后患一系列慢性疾病的风险增加有关，这表明早期环境影响可造成永久性影响。这种生物和环境因素的相互作用被认为是由表观遗传机制介导的，通过表观遗传机制，环境因素可以改变基因表达，从而解释过去几十年肥胖患病率的上升。表观全基因组关联分析（EWAS）为深入了解表观遗传变化提供了可能性。通过多个EWAS对DNA甲基化进行研究，以确定与肥胖表型相关的DNA甲基化组的公共变异，指出了HIF3A、ABCG1和CPT1A几个位点。

为了进一步促进对肥胖特征的理解，在这项研究中，研究人员检测了健康人群中与向心性肥胖相关的甲基化水平，通过根据BMI调整的WC和腰臀比进行测量。检测健康个体可以避免特定人群中极端肥胖和存在伴随疾病所造成的差异。研究人员的发现为内脏脂肪积累的遗传调节提供了新的见解，并提出了一个新的变体，这可能增加对慢性疾病的易感性。

该研究观察了来自STANISLAS家庭研究(SFS)的73个家庭的210名健康相关人士，其中包括115名成人和95名儿童。SFS是一个10年的纵向队列研究，包括每5年进行三次随访。这项研究涉及了来自Vandoeuvre-lès-Nancy的1006个法国家庭，这些家庭最初是在1993年至1995年首次招募的。所有受试者均为欧洲高加索人，没有慢性疾病（CVD、癌症、糖尿病、高血压等）。研究方案已得到机构道德委员会的批准，所有受试者均书面同意参与这项研究。对于18岁以下的参与者，其父母也同意他们参加。在SFS基线访问期间收集数据和血液样本。所有临床指标的测量工作都在法国Vandoeuvre lès Nancy预防医学中心的实验室进行。BMI采用Quetelet指数公式计算，即体重（kg）除以身高（m）。肥胖的标准为：成人BMI≥30kg/m，儿童BMI≥法国BMI曲线的相应年龄以及性别的第97百分位。

研究发现，下丘脑神经元中神经节苷脂表达不足会导致神经元的瘦素和胰岛素信号的失调，从而影响体重调节和能量稳态。神经节苷脂与信号转导途径的分子相互作用，如受体酪氨酸激酶(RTKs)。神经节苷脂组成的改变诱导RTKs从富含糖脂的微域分离，从而减少受体的磷酸化，从而引起胰岛素抵抗。因此，胰岛素是脂肪细胞生物学的重要调节因子，胰岛素受体的耐药性是肥胖的重要原因之一，也是肥胖发展的最大贡献者之一。

尽管上述提到的甲基化通过胰岛素调节对WC的影响机制，但不能排除甲基化可能是WC变化的结果，而不是原因这一可能性。实际上，S. Wahl等人的一项meta分析表明，DNA甲基化的变异通常是肥胖的结果。因此，特定的分子机制可能使与肥胖相关的基因调控区域的甲基化成为可能，但这种调控的确切机制仍有待阐明。

健康个体肥胖表型的表观遗传学研究之前已经进行过，然而，据我们所知，这是唯一一项仅包括健康受试者的EWAS研究。后期分析表明，研究结果的统计检定力非常高(100%)。然而，需要说的是，研究人员对单独的儿童和成人人群也进行了分析，没有发现显著的关联，这可能是由于单独分析的较小样本的效力下降。研究人员也按性别进行了单独的分析，同样没有显著性差异。

该研究的一个局限性是样本量小。虽然研究人员已经确定了一个具有高统计效力的结果，但研究人员不可能在人群特异性研究中利用它。由于表观遗传改变可以是组织特异性的，该研究的局限性也在于使用没有组织特异性复制的血液样本。尽管之前已经证实了血液和脂肪组织中CpG特定位点的受试者内相关性，但使用血液中的甲基化标记物来反映靶组织中相应的特征仍需谨慎。

该研究发现了DNA甲基化和WC之间的一种新的联系。这表明表观遗传机制可能对健康人的腰围比有重大影响。有必要进一步研究，以解决这种关联的因果关系。

参考资料：

https://bmcmedgenomics.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12920-021-01077-9#abbreviations

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。

「BMC子刊」首例仅包括健康受试者的EWAS，发现了与向心性肥胖相关的新DNA甲基化位点，这将为解决肥胖对健康的影响提供新思路

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